最近幾年，AI 加持下的新藥研發(fā)成為被寄予厚望的賽道之一。

從流程上看，藥物研發(fā)分為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、審批與上市四個階段。醫(yī)藥界有一個「雙十定律」的說法 —— 即需要超過 10 年時間、10 億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，也只有約 10% 新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期。
目前，AI 技術(shù)的參與主要集中于藥物發(fā)現(xiàn)階段。挑戰(zhàn)在于，雖然 AI 技術(shù)加快了一部分工作的推進(jìn)速度，但 AI 技術(shù)與藥物研發(fā)的 “聯(lián)姻” 并不是一蹴而就的，囿于算法低效、數(shù)據(jù)割裂、數(shù)據(jù)安全、算力瓶頸等挑戰(zhàn)，藥物研發(fā)仍然是一項高風(fēng)險、長周期、高成本的工作。
鑒于「AI 新藥研發(fā)」還處于待普及階段，學(xué)界和業(yè)界都在探索一種更好的技術(shù)落地模式。數(shù)據(jù)、算法、算力，并列為人工智能技術(shù)發(fā)展的三大要素，也在某種程度上決定了 AI 新藥研發(fā)能夠以何種速度走到最后一步。研發(fā)團(tuán)隊需要具備的條件很多：大量數(shù)據(jù)資源、充足的算力以及強(qiáng)大的技術(shù)積累。在這樣的情況下，在數(shù)據(jù)、算法、算力三方面均有深厚實力的大廠似乎更能扛起這份責(zé)任。
路漫漫其修遠(yuǎn)兮，究竟該如何解決遇到的挑戰(zhàn)？
盤古藥物分子大模型，為新藥研發(fā)提質(zhì)增效
對于西安交大一附院的劉冰教授來說，「雙十定律」給他帶來的體會尤其深刻。
2020 年，劉冰教授所在的團(tuán)隊正在嘗試研發(fā)一種名為「Drug X」的超級抗菌藥。然而細(xì)菌的進(jìn)化速度是非常驚人的，很多時候可能等不及一款新藥上市，細(xì)菌就已經(jīng)產(chǎn)生了對這款藥物的耐藥性。近四十年來，領(lǐng)域內(nèi)都未有新類別、新靶點的抗生素出現(xiàn)，有些被超級耐藥菌感染的病人甚至面臨無藥可用的局面。
「目前一款抗生素的研發(fā)費(fèi)用平均能達(dá)到 16 億美金，如果這款抗生素在還沒有面世的階段被發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌對它的耐藥性，就等于 16 億美金直接打水漂了?！箘⒈淌诒硎尽?/span>
想要研制一款超級抗菌藥，就相當(dāng)于和「耐藥性的產(chǎn)生」進(jìn)行一場時間賽跑。
傳統(tǒng)的藥物研發(fā)方式顯然是不夠快的，我們可以粗略算一算：藥物研發(fā)平均周期超過 10 年，其中先導(dǎo)藥物的設(shè)計就需要 3 到 5 年之久。科研團(tuán)隊首先要從上億個小分子化合物中找到對目標(biāo)靶點最有效的那一個，在這個過程中，團(tuán)隊需要不斷地修改藥物結(jié)構(gòu)來提高其活性和成藥性。每一次更新藥物結(jié)構(gòu)都意味著合成路線、藥效評估實驗等系列方案的重設(shè)和驗證。
彼時，劉冰教授剛回國不久，實驗室還在建設(shè)中，他想要帶領(lǐng)團(tuán)隊進(jìn)行 AI 輔助藥物設(shè)計，但在數(shù)據(jù)、算法、算力三方面都遇到了一些挑戰(zhàn)。
與華為云的合作機(jī)會讓他看到了新的可能。華為云在 2021 年正式推出了盤古藥物分子大模型，這是當(dāng)前業(yè)界參數(shù)最大的藥物分子大模型，主要面向藥物研發(fā)領(lǐng)域，提供結(jié)合預(yù)測、屬性預(yù)測、分子優(yōu)化與生成能力。
「在科研的整個過程中，可能一萬次失敗里面才有一次成功。像我們這樣十多個人的團(tuán)隊，必須要依靠像 AI 這種新技術(shù)，才能繞開既有壁壘，走出一條新路?！箘⒈淌诒硎?。
劉冰教授所遇到的壁壘，也正是現(xiàn)階段大多數(shù)科研團(tuán)隊和藥企所遇到的挑戰(zhàn)。而引入 AI 技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計的提升是相當(dāng)明顯的：在「藥物分子篩選」和「藥物分子優(yōu)化」這兩大環(huán)節(jié)，華為云盤古藥物分子大模型對 Drug X 的研發(fā)提供了重要幫助。最終，在 AI 大模型的加持下，Drug X 先導(dǎo)藥的研發(fā)周期獲得了數(shù)十倍的加速，從數(shù)年縮短到數(shù)月，研發(fā)成本直接降低了 70%。
這種飛躍式提升是如何實現(xiàn)的？簡單來說，華為云盤古藥物分子大模型接受了超大規(guī)模的化合物表征模型訓(xùn)練，預(yù)先對 17 億個藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了學(xué)習(xí)，并對藥物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測、打分。實驗結(jié)果表明，華為云盤古藥物分子大模型的成藥性預(yù)測準(zhǔn)確率比傳統(tǒng)方式高 20%，幫助科研人員省去大量藥物設(shè)計的成本。此外，該模型還內(nèi)置了高效的分子生成器生成了 1 億個創(chuàng)新的類藥物小分子篩選庫，結(jié)構(gòu)新穎性達(dá) 99.68%，為發(fā)現(xiàn)新藥創(chuàng)造了更多可能性。

盤古藥物分子大模型框架。圖源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.31.485886v1.full
「盤古藥物分子大模型的訓(xùn)練前后花費(fèi)兩年的時間，華為云團(tuán)隊在模型架構(gòu)設(shè)計及驗證、大規(guī)模百卡昇騰 NPU 的訓(xùn)練都遇到過挑戰(zhàn)，最后都一一解決了?！谷A為云 EIHealth 醫(yī)療智能體負(fù)責(zé)人喬楠博士介紹說。
在這一模型的打造過程中，華為云團(tuán)隊首創(chuàng)了名為「圖 - 序列不對稱條件自編碼器」的架構(gòu)，將藥物分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成可量化的數(shù)值，可以更好地在數(shù)值空間定量地對藥物分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測與推薦。在 AI 優(yōu)先推薦的藥物分子基礎(chǔ)上，科研人員可直接選擇評分較高的藥物分子進(jìn)行人工實驗驗證。
這一架構(gòu)的靈感來源于人類認(rèn)識化合物的兩種方式：分子式和結(jié)構(gòu)式。「我們教會 AI 用同樣的方法學(xué)習(xí)化合物的分子式和結(jié)構(gòu)式，設(shè)計了這樣一個圖和序列不對稱的算法架構(gòu)，它的兩端采用的是兩種不同的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，圖部分采用了圖深度學(xué)習(xí)、圖卷積的方法，序列部分采用了 Transformer 架構(gòu)?！箚涕┦勘硎尽?/span>

盤古藥物分子大模型的圖 - 序列不對稱條件自編碼器架構(gòu)。

在縮短研發(fā)時間、降低研發(fā)成本之外，盤古藥物分子大模型還能夠?qū)Y選后的先導(dǎo)化合物進(jìn)行定向優(yōu)化，通過更科學(xué)的藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計，降低新藥可能對人體產(chǎn)生的毒副作用。
在相關(guān)論文發(fā)表前，華為云團(tuán)隊對盤古藥物分子大模型進(jìn)行了多項測試，結(jié)果表明，該模型在化合物 - 靶標(biāo)相互作用預(yù)測、化合物 ADME/T（吸收、分配、代謝、排泄、毒性）屬性評分、化合物分子生成與優(yōu)化等 20 余項藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)上實現(xiàn)了 SOTA（性能最優(yōu)），可賦能藥物發(fā)現(xiàn)全鏈條任務(wù)。
正如喬楠博士所說，如果說相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的科研是「科學(xué)」，那么盤古藥物設(shè)計大模型就是「技術(shù)」，科學(xué)與技術(shù)與相輔相成，才能讓基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為一個可以運(yùn)用到實際場景的成果。在近兩年的商用中，已有多家藥企借助盤古藥物分子大模型設(shè)計出了具備良好活性的新分子。
其中，微芯生物在腫瘤藥物設(shè)計領(lǐng)域基于華為云能力，將藥物設(shè)計效率提升 1/3，分子優(yōu)化后結(jié)合能提升 40%，加速腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)創(chuàng)新研究。
旺山旺水在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)新藥物的系列研發(fā)工作中，靶點發(fā)現(xiàn)效率提升 3 倍，分子設(shè)計實驗時間及資金成本節(jié)省 60％以上，高靶向性化合物的優(yōu)化設(shè)計和驗證工作量降低五倍以上。