早在 20 世紀(jì) 80 年代，美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心（NCBI）數(shù)據(jù)庫(kù)、歐洲生物信息學(xué)研究所（EBI）數(shù)據(jù)庫(kù)和日本 DNA 數(shù)據(jù)庫(kù)（DDBJ）的相繼成立，就明示了生物信息學(xué)已經(jīng)成為了生命科學(xué)研究的重要工具。

《中國(guó)科學(xué)院院刊》的 “融合科學(xué)與開(kāi)放數(shù)據(jù)” 專題中指出，信息技術(shù)的深度融入，使得現(xiàn)代生命科學(xué)研究范式發(fā)展成為集人工智能驅(qū)動(dòng)的生物設(shè)計(jì)和生物模擬（“干實(shí)驗(yàn)”）、自動(dòng)化驅(qū)使的實(shí)驗(yàn)研究（“濕實(shí)驗(yàn)”）于一體的計(jì)算機(jī)輔助生物學(xué)范式。

在產(chǎn)業(yè)界，美國(guó)麻省理工學(xué)院已與安進(jìn)、巴斯夫、拜耳、禮來(lái)、Sunovion 制****等醫(yī)****公司開(kāi)展機(jī)器學(xué)習(xí)方法的合作；半導(dǎo)體設(shè)備龍頭企業(yè)泛林（Lam Research）公司已成立投資機(jī)構(gòu)加速半導(dǎo)體合成生物學(xué)研究……

在學(xué)術(shù)界，人工智能在合成生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，正在讓它朝著可定量、可計(jì)算、可調(diào)控和可預(yù)測(cè)的方向躍升。

今年 1 月，德州農(nóng)工大學(xué)合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心袁戎華團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)新成果，相關(guān)文章以題為 “Machine learning-informed and synthetic biology-enabled semi-continuous algal cultivation to unleash renewable fuel productivity” 發(fā)表在 Nature Communications 期刊上。據(jù)文章介紹，該團(tuán)隊(duì)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的培養(yǎng)設(shè)計(jì)和合成生物學(xué)的平臺(tái)，突破了藻類生產(chǎn)中 “相互遮蔭” 和 “高收獲成本” 的限制，實(shí)現(xiàn) 43.3 克 / 平方米 / 天的生物質(zhì)產(chǎn)量，使最低生物質(zhì)銷售價(jià)格降至每噸約 281 美元。

本次，生輝 SynBio 邀請(qǐng)到了袁戎華博士來(lái)與我們分享其所在的合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心的研究進(jìn)展。

圖丨袁戎華 (來(lái)源：受訪者提供)

1997 年，袁戎華從復(fù)旦大學(xué)生物系畢業(yè)后，就前往美國(guó)亞利桑那大學(xué)繼續(xù)學(xué)習(xí)。在大家云集的植物學(xué)系，師從 David William Galbraith 教授（現(xiàn)任河南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院名譽(yù)院長(zhǎng)），并接觸到彼時(shí)剛剛出現(xiàn)的基因芯片技術(shù)。

碩士畢業(yè)后，他曾在巴斯夫公司植物分部任職，心向往之，最后還是回歸學(xué)術(shù)界發(fā)展，并加盟知名的加州大學(xué)舊金山分校從事基因芯片和系統(tǒng)生物學(xué)的研究。2004~2007 年，他在田納西大學(xué)一邊工作一邊讀博士，畢業(yè)后進(jìn)入德州農(nóng)工大學(xué)工作，恰逢合成生物學(xué)開(kāi)始興起。

袁戎華說(shuō)，“基于對(duì)生物系統(tǒng)的了解，自然想要再進(jìn)一步去設(shè)計(jì)，所以從系統(tǒng)生物學(xué)轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)研究，幾乎是順理成章的事。”

2016 年，在袁戎華聯(lián)合多位教授的推動(dòng)下，德州農(nóng)工大學(xué)的合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心正式成立。兩年后，袁戎華被任命為合成生物學(xué)和可再生產(chǎn)品首席教授，開(kāi)始領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)的研究。

“自發(fā)聚集沉降” 大幅度降低藻類生產(chǎn)成本

據(jù)袁戎華介紹，目前，團(tuán)隊(duì)的研究方向主要有四個(gè)，分別是可再生材料、生物煉制、合成生物學(xué)以及碳捕捉和利用。

其中，碳捕捉和利用是在 “碳中和” 和 “碳達(dá)峰” 的大背景下，衍生出來(lái)的新方向。團(tuán)隊(duì)致力于將高度頑固的木質(zhì)纖維素廢物轉(zhuǎn)化為可替代的生物產(chǎn)品，例如用于生物柴油的脂質(zhì)或用于生物塑料的 PHA（聚羥基鏈烷酸酯），同時(shí)還集中于第二代的和第三代生物燃料的生物煉制，并利用合成生物學(xué)打造平臺(tái)，不斷地優(yōu)化可再生材料的生產(chǎn)和生物煉制。目前，已有相應(yīng)的技術(shù)轉(zhuǎn)化公司—— SynShark LLC ，正在進(jìn)行 “用煙草生產(chǎn)角鯊烯” 的產(chǎn)業(yè)化工作。

1 月份發(fā)布的這項(xiàng)新研究，正是基于合成生物學(xué)平臺(tái)，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)，釋放了可再生燃料的生產(chǎn)力?！?/span>該項(xiàng)研究達(dá)到的生物質(zhì)產(chǎn)量，不僅是美國(guó)能源部 2022 年目標(biāo)（25 克 / 平方米 / 天）的 1.7 倍，也是目前世界上最高的戶外藍(lán)藻和藻類單位平方米生產(chǎn)產(chǎn)量。” 袁戎華說(shuō)道。

而這項(xiàng)研究的開(kāi)始，可以追溯到 2016 年。

2016 年時(shí)，袁戎華曾和中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院計(jì)算生物學(xué)研究所的朱新廣教授（同時(shí)任職于上海植生所）合作，相關(guān)論文 “Enhanced limonene production in cyanobacteria reveals photosynthesis limitations” 發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。在這項(xiàng)研究中，通過(guò)建模指導(dǎo)，對(duì)藍(lán)藻細(xì)長(zhǎng)聚球藻 PCC 7942 進(jìn)行設(shè)計(jì)，獲得高產(chǎn)菌株，實(shí)現(xiàn)了超過(guò) 100 倍的檸檬烯產(chǎn)量增長(zhǎng)。其中所做的菌株改造，是將從植物中獲得的人工啟動(dòng)子轉(zhuǎn)入藍(lán)藻細(xì)長(zhǎng)聚球藻 PCC 7942 菌株。

而在這項(xiàng)工作，袁戎華等人選中的菌株是聚球藻 UTEX2973，他們認(rèn)為這種藻類高度活躍，具有高產(chǎn)檸檬烯的潛力。將人工啟動(dòng)子和檸檬烯合成基因轉(zhuǎn)入 UTEX2973 后，發(fā)生了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，那就是在一些特定的條件下，出現(xiàn)了自動(dòng)沉降的現(xiàn)象，而且速度很快，絕大多數(shù)的細(xì)胞沉降至底部，上清液中剩余很少。

這是一個(gè)讓袁戎華激動(dòng)的發(fā)現(xiàn)。眾所周知，藻類從水中的分離采收過(guò)程是一個(gè)大量耗能、成本增加的階段，甚至達(dá)到總成本的 30% 和總能耗的 50% 占比，這也意味著，若能實(shí)現(xiàn)藻類從水中自動(dòng)沉降，則可以極大程度上降低成本。

今年 1 月發(fā)布的文章，正是基于工程化的 UTEX 2973 所進(jìn)行的研究，改造后的菌株被命名為 L524，它能產(chǎn)生檸檬烯，可從藍(lán)藻細(xì)胞中排出，從而產(chǎn)生疏水表面相互作用并觸發(fā)細(xì)胞聚集以實(shí)現(xiàn)沉淀。檸檬烯是作為一種增值產(chǎn)品，此外，該菌株能夠同時(shí)生產(chǎn)生物質(zhì)，作為潛在的航空燃料前體。

“機(jī)器學(xué)習(xí)算法” 精準(zhǔn)預(yù)測(cè)光可用性和生長(zhǎng)速率

除了簡(jiǎn)化收集降低成本外，藻類生產(chǎn)中另一個(gè)有待解決的難題是 “相互遮蔭” 的限制。在培養(yǎng)過(guò)程中，當(dāng)藻類細(xì)胞增殖至一定高密度時(shí)，光通路受到影響，細(xì)胞生長(zhǎng)開(kāi)始受到相互遮蔽的抑制，因此無(wú)法獲得高生物質(zhì)產(chǎn)量。

對(duì)此，文章第一作者龍彬想到了結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法打造預(yù)測(cè)模型的好辦法。他們建立了兩套機(jī)器學(xué)習(xí)算法，首先，將機(jī)器學(xué)習(xí)作為一種有效的 LDP （光路預(yù)測(cè)模型） 預(yù)測(cè)工具來(lái)評(píng)估藻類培養(yǎng)物中的光可用性；其次，這種光可用性用于通過(guò)第二種機(jī)器學(xué)習(xí)模型 GRM（生長(zhǎng)速率預(yù)測(cè)模型）來(lái)預(yù)測(cè)藍(lán)藻的生長(zhǎng)速率。

據(jù)文章介紹，預(yù)測(cè)的 LDP（光路） 和實(shí)際測(cè)量的 LDP 之間 R^2 分?jǐn)?shù)高達(dá) 0.993，足以證明機(jī)器學(xué)習(xí)模型的準(zhǔn)確性，此外，與只能預(yù)測(cè)一維光路的傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型不同，機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)的 LDP 可以是二維甚至是三維的。

“目前，我們團(tuán)隊(duì)做到了二維的水平，更重要的是，這種 LDP 預(yù)測(cè)方法可以轉(zhuǎn)移到任何現(xiàn)有的藻類培養(yǎng)系統(tǒng)，例如室內(nèi) / 室外 PBR（光生物反應(yīng)器） 或池塘系統(tǒng)?！?袁戎華說(shuō)道。

圖丨數(shù)據(jù)處理和機(jī)器學(xué)習(xí)（來(lái)源：論文）

通過(guò) LDP 預(yù)測(cè)工具獲得有效數(shù)據(jù)后，輸入第二個(gè)模型 GRM 來(lái)預(yù)測(cè)藍(lán)藻的生長(zhǎng)速率。文章中指出，這種整合在以前的研究中尚未實(shí)現(xiàn)。預(yù)測(cè)值和實(shí)際測(cè)量值之間的 R^2 值為 0.992。

袁戎華等人利用兩個(gè)預(yù)測(cè)模型，模擬藍(lán)藻生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)，得到最佳生長(zhǎng)光密度（OD730）——2.3，并基于這一數(shù)據(jù)打造了半連續(xù)培養(yǎng)的模式（SAC）。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)光密度值超過(guò) 2.3 時(shí)，會(huì)開(kāi)始收集藍(lán)藻，然后使藍(lán)藻生長(zhǎng)再逐漸升至 2.3，始終保持在最佳光生長(zhǎng)條件。在這樣的培養(yǎng)模式下，檸檬烯和生物質(zhì)的產(chǎn)量均得到了顯著提升，在光生物反應(yīng)器中，生物質(zhì)生產(chǎn)率為 0.1 克 / 升 / 小時(shí)，檸檬烯生產(chǎn)率為 0.2 毫克 / 升 / 小時(shí)；通過(guò)室外池塘系統(tǒng)擴(kuò)大 SAC 的規(guī)模，實(shí)現(xiàn)了 43.3 克 / 平方米 / 天的生物質(zhì)產(chǎn)量，使最低生物質(zhì)銷售價(jià)格下降到約 281 美元 / 噸。

“僅比玉米貴一點(diǎn)，通常用于生產(chǎn)乙醇的低成本生物質(zhì)原料是玉米，大約為 260 美元 / 噸。” 袁戎華說(shuō)道。

圖丨生長(zhǎng)速率預(yù)測(cè)、生長(zhǎng)模擬和半連續(xù)藻類培養(yǎng) (SAC)（來(lái)源：論文）

人工智能與合成生物學(xué)結(jié)合具有巨大商業(yè)價(jià)值

針對(duì)這項(xiàng)研究，袁戎華表示還將有進(jìn)一步的工作。

“基于機(jī)器學(xué)習(xí)的生長(zhǎng)模擬非常靈活，可以擴(kuò)展以整合其他生長(zhǎng)影響因素，如溫度和營(yíng)養(yǎng)，這也是傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型無(wú)法做到的。目前，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在開(kāi)展相關(guān)工作?！?/span>

袁戎華還透露，這項(xiàng)研究的商業(yè)價(jià)值也受到了極大的關(guān)注。文章發(fā)布以后，學(xué)校負(fù)責(zé)商業(yè)轉(zhuǎn)化的機(jī)構(gòu)決定立刻申請(qǐng)專利，一些公司也表達(dá)了合作的意愿?！安贿^(guò)目前商業(yè)轉(zhuǎn)化還處于一個(gè)早期階段，預(yù)計(jì)這項(xiàng)技術(shù)將在藻類生產(chǎn)以及碳捕捉和利用方面有很大的市場(chǎng)應(yīng)用前景。”

最近，袁戎華團(tuán)隊(duì)主要集中于運(yùn)用這套體系來(lái)做碳捕捉和利用，并且已經(jīng)得到了美國(guó)能源部的支持，目前已經(jīng)與知名的圣路易斯華盛頓大學(xué)，南方公司，和清潔碳利用聯(lián)盟建立了合作。

作為德州農(nóng)工大學(xué)合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心的領(lǐng)導(dǎo)人，對(duì)于中心的發(fā)展布局，袁戎華早有規(guī)劃。大體分為四個(gè)部分。

“第一部分是生物設(shè)計(jì)，主要是基于計(jì)算機(jī)科學(xué)進(jìn)行設(shè)計(jì)，包括人工智能和其他方面；第二部分是高通量的工程發(fā)酵；第三部分是擴(kuò)大規(guī)模；第四部分是系統(tǒng)生物學(xué)，利用液相色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC-MS）、液相色譜與串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS-MS）等，進(jìn)行蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)的相關(guān)研究。” 袁戎華介紹道。

“這樣一來(lái)，合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心能夠?qū)崿F(xiàn) “設(shè)計(jì) — 構(gòu)建 — 驗(yàn)證 — 學(xué)習(xí) — 設(shè)計(jì)” 的反饋循環(huán)，比如，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)好的菌株，能夠深入探究其機(jī)理，從而實(shí)現(xiàn)再設(shè)計(jì)升級(jí)。這種布局也將推動(dòng)信息架構(gòu)設(shè)計(jì)、信息科學(xué)理論、信息技術(shù)開(kāi)發(fā)的躍遷?！?/span>

采訪最后，袁戎華表示，人工智能與合成生物學(xué)的結(jié)合會(huì)有非常好的前景。“實(shí)際上，若干年前，人工智能就已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于生物學(xué)領(lǐng)域，很多平臺(tái)已經(jīng)完全商業(yè)化了。從我們實(shí)驗(yàn)室來(lái)說(shuō)，除了通過(guò)人工智能進(jìn)行過(guò)程控制外，也用它進(jìn)行蛋白的預(yù)測(cè)?！?/span>

未來(lái)人工智能將更好地服務(wù)于合成生物學(xué)的發(fā)展?！昂铣缮飳W(xué)的設(shè)計(jì)部分本身就具有很大的挑戰(zhàn)性，我本身是系統(tǒng)生物學(xué)出身，對(duì)于數(shù)據(jù)量和數(shù)據(jù)的能力更是有非常深刻的理解”，他說(shuō)，“我們現(xiàn)在已經(jīng)積累了數(shù)目非常龐大的生物學(xué)數(shù)據(jù)，如果能夠?qū)@些數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的挖掘，就能夠提高我們科研的效率，讓整個(gè)合成生物學(xué)有更快的進(jìn)展?！?/span>