以分子膠和 PROTAC 為代表的靶向蛋白降解劑已經(jīng)成為一種****物開發(fā)的新模式。不過，這類降解劑的主要以細胞內(nèi)蛋白質(zhì)為靶點。對于占總蛋白質(zhì)數(shù)量近 40% 的細胞外蛋白或者膜蛋白，雖然已經(jīng)有 LYTAC 療法，但是新療法的開發(fā)仍然備受期待。

近期，一家初創(chuàng)公司 Avilar Therapeutics （以下簡稱：Avilar）瞄準(zhǔn)了胞外蛋白質(zhì)降解，據(jù)悉，該公司也是全球第二家披露開發(fā)胞外降解劑的相關(guān)公司。

Avilar 由美國知名風(fēng)投 RA Capital 孵化，并于近日帶著 6000 萬美元種子輪融資正式走出隱匿模式。該公司宣稱開發(fā)了一種稱之為 “ATAC” 的新型蛋白降解劑，ATAC 全稱為 “ASGPR Targeting Chimeras”，意思是清除細胞外破損或者異常的蛋白質(zhì)，顧名思義也就是專注于胞外蛋白質(zhì)的降解。

通稿指出，本次種子輪系過去 18 個月所籌資金，將用于開發(fā)其 ATAC 降解劑平臺，并基于該平臺搭建 ATAC 療法管線

ATAC 是一種雙功能分子，一段與 ASGPR 結(jié)合，另一段與靶蛋白結(jié)合，開發(fā)思路與 LYTAC 相似。LYTAC 是一種雙功能的分子，其一端與細胞表面跨膜受體 CI-M6PR 的基團結(jié)合，另一端與靶蛋白結(jié)合。CI-M6PR 在體內(nèi)多種細胞中廣泛表達，因此在特異性上具有局限性。根據(jù)官方介紹，ATAC 相當(dāng)于站在巨人的肩膀（LYTAC）上進行了優(yōu)化 —— 即 ATAC 能夠把靶蛋白靶向到肝細胞溶酶體中降解，選擇性可能會更佳。

公開資料顯示，Lycia Therapeutics（Lycia）可能是胞外以及膜蛋白降解領(lǐng)域的第一家公司。其正在基于科學(xué)創(chuàng)始人斯坦福大學(xué) Carolyn Bertozzi 教授發(fā)明了一種溶酶體靶向嵌合體 (lysosomal targeting chimera，LYTAC) 技術(shù)，開發(fā)可降解胞外和膜蛋白的蛋白降解劑。

ATAC 是什么？與 LYTAC 等胞外降解技術(shù)相比，有何優(yōu)勢？是否能夠掀起蛋白降解領(lǐng)域下一波開發(fā)熱潮？

“我們相信細胞外蛋白降解代表了蛋白降解的下一個前沿領(lǐng)域。Avilar 已經(jīng)在小鼠試驗和非人類靈長類動物研究中完成了 ATAC 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的體內(nèi)概念驗證，期待 ATAC 能夠成為一種降解與多種疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)蛋白的新型療法?！?Avilar 首席執(zhí)行官兼總裁 Daniel Grau 對 ATAC 信心滿滿。

談到 Avilar 的創(chuàng)辦與發(fā)展，首先需要講一下 RA Capital 在蛋白降解領(lǐng)域的布局。

這是一家成立近 20 年、專注于生命科學(xué)和****物開發(fā)的波士頓知名風(fēng)投。其核心部門是 TechAtlas，確定并激發(fā)具有突破性的新想法，得到概念驗證后，落地轉(zhuǎn)化 “點子” 并孵化相關(guān)初創(chuàng)公司。

RA Capital 董事總經(jīng)理兼 Avilar 董事會成員 Josh Resnick 博士透露，RA Capital 在蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域投資和布局經(jīng)驗豐富。迄今為止，其已經(jīng)投出了 Arvinas、C4 Therapeutics、Frontier Medicines 和 Vividion 等細胞內(nèi)降解技術(shù)開發(fā)公司。

不過，人類蛋白質(zhì)組大約有 20,000 種蛋白質(zhì)，其中約有 40% 是細胞外蛋白或膜蛋白，包括生長因子、細胞因子和趨化因子等。因此，在胞內(nèi)蛋白降解領(lǐng)域占得一席之位后，RA Capital 選擇將視線轉(zhuǎn)向胞外蛋白降解技術(shù)。

事實上，RA Capital 的轉(zhuǎn)變也有跡可循。2019 年，在美國知名風(fēng)投 Versant Ventures 的推動下，Lycia 帶著 5000 萬美元的啟動資金正式 “出道”。所做的事情就是根據(jù)其科學(xué)創(chuàng)始人斯坦福大學(xué) Carolyn Bertozzi 教授發(fā)明的 LYTAC 技術(shù)開發(fā)可降解細胞外和膜結(jié)合蛋白的新型療法。

類似概念的落地轉(zhuǎn)化也進一步佐證了 RA Capital 對細胞外蛋白降解可行性的驗證。2019 年，RA Capital 開始探索細胞外蛋白降解的機會，2020 年初成型并孵化落地 Avilar，并提供了 6000 萬美元資金支持。

“18 個月前，RA Capital 組建了一個團隊，研究蛋白質(zhì)降解技術(shù)是否可以解決細胞外蛋白質(zhì)的問題，由 RA Capital 的風(fēng)險合伙人。研究小組設(shè)想了利用肝細胞表面 ASGPR 受體的****物，并發(fā)現(xiàn)可以通過去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 的天然機制降解細胞外蛋白。ASGPR 在肝細胞中表達，是肝細胞分解內(nèi)源性蛋白質(zhì)的關(guān)鍵中轉(zhuǎn)站?！盌aniel Grau 說，他于今年 5 月加入。

“我們在這個領(lǐng)域里面看到了非常大的機會，有很多潛在的疾病靶點。其中胞外蛋白質(zhì)中約有 2,000 種是非膜靶點，其中數(shù)百種蛋白質(zhì)已被充分驗證為疾病靶標(biāo)。”Daniel Grau 說

據(jù)透露，Avilar 已經(jīng)建立了一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺，以此開發(fā)新型蛋白降解劑 ATACS（ASGPR Targeting Chimeras）。其中包括高親和力的新型小分子 ASGPR 配體庫，對配體進行模塊化處理，然后建模預(yù)測和評估****物的****代動力學(xué)和****效學(xué)。這種模塊化的設(shè)計和合成可以進一步擴展到更多細胞外蛋白質(zhì)靶點中。

這種被設(shè)計成雙功能分子結(jié)構(gòu)，一端結(jié)合靶蛋白，一端連接去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的細胞表面受體，然后通過溶酶體 / 自噬系統(tǒng)降解細胞外受損蛋白質(zhì)。

具體來說，ATAC 的一端會與致病的靶點結(jié)合，另一端與 ASGPR 受體結(jié)合，形成 ASGPR-ATAC - 靶蛋白復(fù)合物，然后復(fù)合物會被細胞膜內(nèi)吞成為一個囊泡，并將復(fù)合物運送致肝細胞內(nèi)溶酶體中降解。

這與 LYTAC 結(jié)構(gòu)以及作用機制較為相似，不過也存在一定差異。LYTAC 基于 CI-M6PR 介導(dǎo)的溶酶體自噬途徑發(fā)揮作用，CI-M6PR 幾乎在所有細胞中表達；而 ATAC 中的 ASGPR 只在干細胞中表達。ASGPR 降解劑更具有特異性，理論上，由其介導(dǎo)的自噬均會在肝臟溶酶體中進行，以此降低在其他組織中降解蛋白產(chǎn)生的副作用。

此外，由于肝臟會過濾血液，這些****物可用于降解分泌在循環(huán)血液中的蛋白質(zhì)（secreted circulating protein）和肝細胞表面的蛋白質(zhì)。

Daniel Grau 稱，適應(yīng)癥涵蓋罕見病。腫瘤和其他常見病。不過，該公司并未披露靶點選擇和管線細節(jié)?！翱臻g很大，可能囊括數(shù)百種細胞外蛋白質(zhì)，”Daniel Grau 說，“第一條管線至關(guān)重要，其將為驗證公司的平臺提供機制證明，收集蛋白質(zhì)降解水平數(shù)據(jù)?！?/span>

此前，清華大學(xué)****學(xué)院研究員饒燏教授曾指出，LYTAC 分子量大，給****方式主要為注射給****，這是給****技術(shù)一個待突破的方向。

與 LYTAC 思路類似的 ATAC 是否也會面臨難以口服給****問題，這也需要更多的臨床數(shù)據(jù)證明。如果 ATAC 能夠突破給****難題，其可能會比 LYTAC 具有一定的優(yōu)勢。

當(dāng)下，以分子膠和 PROTAC 為代表的靶向蛋白降解劑是****物開發(fā)的一大熱門方向。以 PROTAC 為例，自耶魯大學(xué)的 Craig Crews 教授團隊報道首個 PROTAC 以來，該領(lǐng)域得到快速發(fā)展，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)相繼開發(fā)出上千種 PROTAC 小分子化合物。目前，所涉及靶點包括 AR、ER、BTK、BRD9、Bcl-xl 、IRAK4 等靶點。

基礎(chǔ)科研火熱的同時，產(chǎn)業(yè)化的步伐也在加快?？蒲蟹矫?，今年 9 月，清華大學(xué)****學(xué)院饒燏團隊首次提出了一種新型的雙機制降解劑概念，實現(xiàn)了 PROTAC 和分子膠兩種降解思路的融合。產(chǎn)業(yè)化方面，該領(lǐng)域進展最快的是蛋白降解明星公司 Arvinas，該公司針對 AR 和 ER 的管線均已進入臨床 II 期階段。今年 7 月，輝瑞與 Arvinas，再次簽訂一項價值 20.5 億美元的大單。

Kymera 和 Nurix 均于 2020 年 3 月完成了超 1 億美元的融資，Cedilla Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics 等企業(yè)也曾獲得融資，C4 Therapeutics 也已于 2020 年 10 月登陸納斯達克。

與火熱的胞內(nèi)降解技術(shù)相比，細胞外降解技術(shù)（包括 LYTAC, AUTAC, ATTEC）的開發(fā)進展較慢，但是進展吸金能力也開始浮現(xiàn)。

2019 年，LYTAC 明星公司 Lycia Therapeutics 帶著 5000 萬美元走出隱匿模式，今年 8 月，與禮來簽訂 16 億美元大單；2 周后，該公司斬獲 Redmile Group、禮來等 7000 萬美元 B 輪融資；今年 4 月，復(fù)旦大學(xué)魯伯塤聯(lián)合創(chuàng)辦的 PAQ Therapeutics 完成了千萬美元融資，該公司基于魯伯塤實驗室開發(fā)的自噬小體綁定化合物（ATTEC）開發(fā)小分子化合物。

“資本市場表現(xiàn)，也側(cè)面表現(xiàn)出該領(lǐng)域內(nèi)部健康發(fā)展，整個行業(yè)還是在良性發(fā)展?！?nbsp;相關(guān)人士透露。

“近年來，胞外降解技術(shù)日新月異，從 LYTAC, AUTAC, ATTEC 再到 ATAC。技術(shù)不斷迭代創(chuàng)新的同時，資本市場、****企對也在積極布局細胞外降解技術(shù)，挖掘蛋白降解技術(shù)更多的潛力。短期內(nèi)，胞內(nèi)蛋白降解技術(shù)可能還是會占主流；長期來看，胞外降解技術(shù)正在奮起直追，很有可能成為蛋白降解領(lǐng)域的下一個前沿方向，不過關(guān)鍵還是取決于適用范圍、療效、給****方式，需要更多的臨床數(shù)據(jù)佐證。” 某蛋白降解技術(shù)研發(fā)科學(xué)家說。

參考資料：

https://endpts.com/an-ra-backed-startup-atacs-a-novel-challenge-looking-to-spur-protein-degradation-outside-the-cell/