歷經(jīng)數(shù)年不懈探索，我國科學家揭開重要神經(jīng)學奧秘

　　誰在指揮捕食和逃跑

　　捕食和逃跑這兩個瞬間啟動的行為，對動物而言事關生死存亡。那么，是大腦中的哪個部位在操控動物的捕食和逃跑?

　　這個至關重要的“指揮部”，被北京生命科學研究所羅敏敏實驗室率先找到。

　　2月2日，神經(jīng)科學領域頂級期刊《神經(jīng)元》(《Neuron》)在線發(fā)表了相關論文。據(jù)悉，該論文印刷版將于2月21日以封面文章形式正式出版。

　　從一個世紀前開始，科學家就嘗試揭示捕食和逃跑行為的神經(jīng)學機理，但一直沒有結(jié)果

　　北京生命科學研究所研究員羅敏敏介紹說，魚類、小鼠、猴子和人類的神經(jīng)系統(tǒng)，都由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)組成，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常指腦與脊髓，腦內(nèi)物質(zhì)主要包括膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞等。神經(jīng)細胞也稱神經(jīng)元，擔負著“發(fā)號施令”、調(diào)控全身運動的重任。神經(jīng)元由三部分構(gòu)成：樹突纖維、胞體和軸突纖維，樹突纖維接收信號，胞體整合信號，軸突纖維輸出信號。一個腦區(qū)的神經(jīng)元胞體可以將其軸突纖維延伸至下一個腦區(qū)，產(chǎn)生神經(jīng)投射——兩個腦區(qū)由此相互連接，形成神經(jīng)環(huán)路。

　　揭開動物捕食和逃跑行為的神經(jīng)學機理是生命科學領域的重要課題，但難度非常大。腦內(nèi)的神經(jīng)元數(shù)量動輒以千萬計，如小鼠的腦內(nèi)神經(jīng)元大約在7000萬個、人類約有860億個;不同的腦區(qū)和細胞類型形成多個定點連接，導致研究特定行為的神經(jīng)環(huán)路更加困難。

　　大約一個世紀前，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者沃爾特·赫斯用電刺激貓的下丘腦外側(cè)部分，曾經(jīng)觀察到由刺激引起的掠食性攻擊;20世紀六七十年代，國外科學家研究發(fā)現(xiàn)，刺激多個不同的腦區(qū)都能夠使動物表現(xiàn)出類似捕食的殺戮行為。

　　“電流刺激的方法局限性很大。”羅敏敏說，電流刺激會刺激所有腦區(qū)的所有神經(jīng)元、神經(jīng)末梢等，很難準確測定哪個腦區(qū)的哪些神經(jīng)元在發(fā)揮作用。

　　因此，科學家們苦苦尋找了一個多世紀，但依然不能準確定位控制捕食和逃跑的“指揮部”。

　　經(jīng)過多年的挫折之后，幸福從天而降

　　2013年，羅敏敏實驗室搭建起新的實驗平臺，采用新的研究方法，滿懷希望地向這一神秘的“指揮部”進發(fā)。

　　他們改變以往研究中一直使用已死動物作為獵物的做法，采用計算機操控、能自由移動的物體作為小鼠的捕食目標，以最大限度模擬自然狀態(tài)下動物的捕食行為。在這個自行設計的實驗平臺上，他們開始嘗試通過損毀不同腦區(qū)，看看能否找到能夠降低動物捕食行為的關鍵腦區(qū)。

　　令人沮喪的是，幾年過去了，這項實驗一直沒有大的進展。

　　2016年下半年，研究人員開始用活的蟋蟀作為小鼠的獵物。同時，他們利用光遺傳學技術取代傳統(tǒng)的微電流刺激，誘導出動物的捕食行為。

　　據(jù)論文第一作者李毅博士介紹，神經(jīng)元通過發(fā)放叫作“動作電位”的電脈沖來傳遞信息，如果要研究某個腦區(qū)神經(jīng)元的功能，首先就要控制神經(jīng)元動作電位的發(fā)放。通過使用光學技術和遺傳學技術結(jié)合來實現(xiàn)控制細胞行為的光遺傳學技術，在2006年由斯坦福大學的研究人員最先用于神經(jīng)生物學實驗研究。它的基本原理是：用病毒搭載的辦法，把對光敏感的蛋白表達在神經(jīng)元中，然后通過光纖向神經(jīng)元照射激光，控制神經(jīng)元動作電位的發(fā)放與否，從而達到激活或抑制神經(jīng)元的目的。

　　通過查閱文獻，李毅和在讀博士生、論文共同第一作者曾佳為選定了幾個目標區(qū)域。之后，他們對這幾個可能的腦區(qū)逐個進行光刺激激活，以觀察動物行為的變化。

　　2017年1月4日，驚喜不期而至：當研究人員嘗試刺激小鼠的外側(cè)下丘腦(英文簡稱LH)神經(jīng)元時，此前對身邊蟋蟀視若無睹的小鼠，立即轉(zhuǎn)身展開追逐，追上后把蟋蟀按住、拼命撕咬。“這一實驗可強烈激活動物的捕食攻擊行為，重復性非常高，在不同動物中的成功率超過90%。”李毅說。

　　這表明：過去被認為與動物獎賞性行為和覺醒等行為有關的外側(cè)下丘腦，竟然有驅(qū)動捕食的功能。

　　“看到這一視頻的瞬間，是我在20多年研究中經(jīng)歷的最為震撼的時刻之一。”羅敏敏告訴記者，“這太突然了——平時吃飽喝足、優(yōu)哉游哉的實驗室小鼠，在我們的操控下，立馬變?yōu)閮疵偷墨C手!”

　　這只是成功的第一步。LH腦區(qū)中有兩類神經(jīng)元：小部分是釋放谷氨酸的興奮性神經(jīng)元，大部分是釋放伽馬氨基丁酸的抑制性神經(jīng)元——到底哪一類神經(jīng)元是真正的“指揮員”?經(jīng)過多次激活、抑制試驗，研究人員確認：操控動物捕食行為的，是抑制性神經(jīng)元。

　　“人為激活此類細胞導致強烈的捕食攻擊，讓已經(jīng)吃飽的小鼠攻擊蟋蟀、同類，以及快速移動但毫無營養(yǎng)價值的虛擬獵物——蠟塊，甚至可以讓小鼠從逃跑轉(zhuǎn)為捕食攻擊。”羅敏敏說，“更重要的是，人為降低此類細胞的活性可以有效降低饑餓動物的捕食行為。”

　　研究人員并未就此止步。通常，LH腦區(qū)的神經(jīng)元會投射到許多不同的下游腦區(qū)——是下游的哪個腦區(qū)接受了捕食指令、并把它傳輸出去?

　　為此，必須采用選擇性投射的方法，專門激活某一類神經(jīng)元。但這需要新的病毒載體——能夠沿著軸突纖維向胞體回傳的病毒載體。

　　2017年1月，羅敏敏實驗室利用剛剛被培育出來、具有“回傳”功能的病毒載體，在國內(nèi)首次使用了“雙病毒搭載”策略，對LH腦區(qū)中占比較大的抑制性神經(jīng)元進行測試。

　　經(jīng)過反復實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)：位于間腦的中腦導髓管周圍灰質(zhì)(英文簡稱PAG)，是捕食動作執(zhí)行的整合中樞。打個比方說，LH負責發(fā)號施令;PAG則負責接受、分析指令，并把指令傳遞出去。

　　再接再厲，發(fā)現(xiàn)了更出人意料的結(jié)果

　　隨之而來的問題是：LH腦區(qū)的抑制性神經(jīng)元驅(qū)動了動物的捕食行為，在LH其中的興奮性神經(jīng)元，有什么用?

　　在此后的實驗中，研究人員對LH腦區(qū)的興奮性神經(jīng)元進行了特異性激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這會導致小鼠強烈的逃跑行為。“哪怕小鼠正在追逐食物，一旦它LH腦區(qū)的興奮性神經(jīng)元被激活，就立馬掉頭逃跑!”羅敏敏興奮地說。

　　實驗還表明，降低這些興奮性神經(jīng)元的活動，并不能夠影響動物的逃跑速度，反而是阻礙了動物預測性的逃跑行為。由此，研究人員在世界上首次發(fā)現(xiàn)，下丘腦的興奮性神經(jīng)元控制了和危險預期有關的逃跑行為。

　　羅敏敏說，這部分結(jié)果之所以出乎意料，是因為以前的研究普遍認為下丘腦的興奮性神經(jīng)元調(diào)節(jié)覺醒，從來沒有把這個腦區(qū)的神經(jīng)元活動與逃跑聯(lián)系起來。

　　至此，羅敏敏實驗室不但揭示了動物捕食行為的神經(jīng)學基礎，同時還揭開了動物逃跑行為的神經(jīng)學奧秘，而且證明了，捕食和逃跑這兩種截然不同行為居然是由LH與PAG這兩個腦區(qū)之間同一條神經(jīng)環(huán)路操控的，只不過操控前者的是抑制性神經(jīng)元，操控后者的是興奮性神經(jīng)元。

　　治療厭食癥和強迫性進食癥，有望從中獲益

　　上述重要發(fā)現(xiàn)得到國際同行的高度評價。

　　美國麻省理工學院教授凱·泰認為：“這些發(fā)現(xiàn)很有趣，對于我們理解攻擊性行為以及對危險的適應性反應都有意義……這些激動人心的數(shù)據(jù)將引發(fā)人們的強烈興趣，進一步研究腦是如何協(xié)調(diào)完成這些行為的。”

　　美國紐約大學助理教授林大宇如此評價：“這個最新研究是一部杰作。其結(jié)果新穎、引人注目、令人信服，實驗設計巧妙并得到完美執(zhí)行……這些發(fā)現(xiàn)顯著提高了我們對外側(cè)下丘腦功能以及捕食和逃跑行為的神經(jīng)機制的理解。”

　　日內(nèi)瓦大學神經(jīng)學家克里斯丁·呂斯特認為：“該工作不僅對于動物生理提供了重要的深刻見解，而且有助于我們理解人類的厭食癥及貪食癥的機制。”厭食癥和肥胖都與人們尋找食物的動力過低或過高有關。例如，上世紀60年代的研究表明，下丘腦的損毀在動物模型與病人中都導致強烈的厭食癥。此外，此前有報道說，服用精神藥品甲卡西酮(俗稱“喪尸藥”)，可以導致人精神錯亂，從而會表現(xiàn)出與捕食類似的攻擊行為。

　　羅敏敏表示，雖然現(xiàn)代人類有能力收集儲存足夠的食物，沒有必要進行捕食行為，人類捕食行為的神經(jīng)系統(tǒng)基礎是否存在也有一定爭議，但是不排除外側(cè)下丘腦的捕食神經(jīng)環(huán)路在人類中存在并提供尋找和獲得食物的神經(jīng)驅(qū)動信號作用。同樣，開發(fā)技術或藥物來調(diào)節(jié)此一腦區(qū)抑制性神經(jīng)元的活動，也許有助于控制厭食或者強迫性進食等和代謝性疾病相關的不良行為。

　　與此同時，研究人員在研究有關逃跑行為時發(fā)現(xiàn)，外側(cè)下丘腦的興奮性神經(jīng)元與動物在危險情況下的預測性應激行為有關——這也為治療人類應激性功能障礙提供了新的解決線索。