國內制藥行業(yè)有個很好玩的現(xiàn)象，就是從政府部門到企業(yè)都在強調質量的重要性，國外的三字經也學了不少，用了不少，最典型就是GMP了。在一窩蜂的上了GMP、GSP、GXP之后，質量卻還是那個質量，問題也還是那個問題。
　　
國產藥品的質量不僅讓國人擔心，大洋彼岸也有了一些動靜。

去年下旬，歐盟“關于化學品注冊、評估、許可和限制法案”正式生效，近期美國FDA也加強了對原產地中國的藥品加強了進口監(jiān)管措施。

而在國內，因為醫(yī)藥質量而導致的重大事件屢見不鮮，“齊二藥”到“欣弗”，醫(yī)藥質量給我們的教訓太深刻了。這樣的質量，不要說和國際對手競爭，簡直就是謀財害命了。

那么，GMP之后，我們如何提升藥品質量?

和傳統(tǒng)制造業(yè)(如機械行業(yè))不同，藥品的質量和藥品研發(fā)相關度更高。生產過程的穩(wěn)定性是質量波動的一個來源，而另一個層面，即設計質量，則和生產無關。

無論是生產質量，還是設計質量，都和統(tǒng)計方法緊密相連。如今的醫(yī)藥研發(fā)，已經完全依賴統(tǒng)計方法進行了。而藥品的生產，倒開始和電腦相仿，開始搞“代工”生產了。研發(fā)是個非常專業(yè)而復雜的課題，在筆者的下一篇文章中將專門針對研發(fā)過程的質量提升展開討論。這里，我們主要談談生產質量管理。

藥品制造業(yè)屬于流程行業(yè)，藥品生產的過程穩(wěn)定性對于藥物最終質量的影響非常關鍵。而用統(tǒng)計方法提高過程穩(wěn)定性和工藝能力是目前全球藥廠的普遍做法。遺憾的是，我國醫(yī)藥生產領域在這一方面還有待提高。

下面就以世界藥廠排名前5名的某歐洲大廠B的藥品質量提升為例，詳細介紹如何用統(tǒng)計方法提升產品質量。

B公司在全球范圍內將統(tǒng)計工具的應用納入到標準質量管理的工作內容當中。不同的西藥產品有各自不同的物理、化學特性。對于丸劑、片劑來說，比較具有共性的一個參數就是溶解度了。溶解度的大小，決定了一片藥片有多少成分在設計時間內對受體發(fā)揮了效用。簡言之，藥品被吞服了卻沒有完全溶化，藥效當然被打了折扣。

B公司質量部開展藥片溶解度提升的項目過程如下：

1.定義質量標準，找到目前產品和期望值之間的差距

對抽樣數據進行簡單分析，發(fā)現(xiàn)產品不合格率很高，16%批次的產品沒有達到溶解度放行要求。Cpk為0.27，僅相當于2.3 sigma，這肯定不是一個好的流程，更是遠遠沒有達到六西格瑪流程。

2.確定生產流程和可能的影響因素

該藥片的生產過程大致如下圖所示。每個過程的初始變量，過程變量都一一做了標注。這些變量是根據工作人員進行大規(guī)模頭腦風暴，結合生產管理人員的質量管理經驗進行初步挑選的。

3.用統(tǒng)計工具進行分析，找到影響溶解度的關鍵因素，和影響方程y=f(x)

這一步是非常關鍵的分析步驟。正確的統(tǒng)計工具和方法，可以得到正確的結論，并且簡化分析流程，降低質量改善人員的學習時間，并且提高結果的可讀性。

B公司在全球范圍內采用了來自SAS公司的高端統(tǒng)計分析軟件工具JMP。JMP在統(tǒng)計方法上集成了SAS在統(tǒng)計學方面的優(yōu)勢，并且在圖形展示和易用性方面非常有特色。

下圖是JMP對這批樣本數據進行分布圖分析的結果：

JMP軟件支持直接圖形編輯，所以筆者把截屏圖形和JMP直接編輯的圖形都貼這這里，供參考和對比

和普通六西格瑪軟件或者統(tǒng)計分析軟件不同，JMP的“交互式圖形設計”允許質量管理人員點擊鼠標，選定圖形左面第一個圖形，即溶解度圖形中的任意一部分。該部分數據在其他數據里面的分布情況可以自動被顏色加深。

在上圖中，選定溶解度不合格的部分，即低于70的部分，這部分不合格產品的其他參數馬上被顯示(而且，在后臺的數據部分也被自動選中)。顯而易見，第四列圖形，即“screen size”參數的分布圖中，screen size=5的那部分數據貢獻了大多數的不合格產品，而3完全沒有影響，4的影響則很小。

這樣的功能，可以讓使用者一下子看到X變量對于Y變量的影響，既直觀，又不需要太強的統(tǒng)計知識背景，使得統(tǒng)計工具在質量管理中的應用變得很傻瓜化，簡單化，高效化。

4.產生改善方案

而統(tǒng)計工具的專業(yè)性使用則在這一步得到明顯的體現(xiàn)。下圖是所有X變量和溶解度Y之間關系的表達式。從表達式可以看到，screen size和Y值的關系很明顯：當為3的時候，對Y沒有任何負面影響;為4的時候，對Y略有影響，為5的時候，對Y的影響被擴大了-4.16倍。這樣的分析結果和第三步通過交互式圖形進行分析的時候完全吻合。

對于應用人員來說，這樣的表達式具備很好的數學意義，但是不易于解決問題。JMP采用了圖形化的方式來展示這個表達式，我們截取了這個表達式的一部分圖形，被稱為“預測刻畫器”，展示如下。

為了得到Y即溶解度的最大值，只需點擊圖形刻畫器菜單，選擇“最大 化意愿”，軟件會自動算出當Y最大的時候，對應的X參數分別取哪些值。圖中，Y最大值為87.87303,對應的X分別為：

API Particle Size =Medium

Mill time(研磨時間)=30

Screen Size =3 (這個結果也進一步驗證了前面的交互性圖形分析的結論)
……

5.測試改善方案，進一步完善改善方案

JMP另一非常顯著的特色在于模擬。JMP不僅僅是個強大的統(tǒng)計分析軟件，還自帶了內容豐富、功能也非常強大的模擬器，無需另外購買數據模擬軟件。

B公司質量管理人員利用模擬功能，根據工廠現(xiàn)場生產的情況，在軟件中花費短短幾秒種，模擬了100萬行數據，然后利用上述方程式，帶入模擬數據，得到100萬個Y值。對這100萬個Y進行簡單分析即可以發(fā)現(xiàn)該組數據的CPK>2，可見結果比六個西格瑪還要好!

6.試生產

B公司于2005年根據上述改善方案進行試生產，結果大大超出管理者預期：溶解度參數遠遠超出預期，僅此一項改善項目，每年就為公司節(jié)省成本達200萬歐元以上。

7.反饋，持續(xù)改進

事實勝于雄辯。B公司質量管理人員從應用統(tǒng)計方法改善質量中得到巨大的鼓勵和信心，進一步把統(tǒng)計方法大規(guī)模擴展到改善藥品質量的各個環(huán)節(jié)中去，這進一步鞏固了B公司作為全球制藥領袖的地位

統(tǒng)計方法在質量管理工作中的應用對于國內藥企來說僅僅處于入門階段。筆者希望借助這樣的探討和案例分析，能夠為我國制藥企業(yè)的質量改善工作提供一點啟發(fā)。我們發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計工具的優(yōu)劣和企業(yè)對于質量工作的重視程度兩個因素非常關鍵。以上述統(tǒng)計工具為例，筆者從SAS公司美國總部了解到，JMP將來自統(tǒng)計領袖SAS的優(yōu)勢發(fā)揮得很好，再加上優(yōu)秀的圖形功能和一些同類軟件如Minitab等不能提供的高端統(tǒng)計工具如數據挖掘、模擬等功能，使得全球制藥企業(yè)前20強企業(yè)都在使用JMP作為產品研發(fā)和生產質量改進的工具。就連美國FDA，在其網站上唯一提到的統(tǒng)計分析軟件，也就是JMP和SAS(兩者為同一公司產品)。

那么另一個要素，也就是企業(yè)對于質量工作的重視程度，就要國內藥企們自己解決了。